메디칼타임즈=최선 기자최근 미국 FDA가 스타틴 사용 여부에 상관없이 심장 마비나 심혈관질환 1차 예방약으로 벰페도익산(상품명 넥스레톨)의 적응증 확대를 승인하면서 이상지질혈증 치료 처방 패턴이 변화될 수 있다는 전망이 나오고 있다.수 십년간 스타틴은 심혈관계 1차 치료제로 명성을 유지하고 있지만 투약에도 반응하지 않는 불내성 환자들은 여전히 해결해야 할 과제로 떠오른다.스타틴은 내약성이 좋지만 5~20% 환자에게 치료 반응이 나타나지 않는 불내성이 보고되고, 게다가 스타틴 투약 시 신규 당뇨병 발생, 근육통과 같은 부작용도 처방을 저해하는 요소로 거론된다.당뇨병 전단계 환자의 절반이 이상지질혈증을 동반하고 있다는 점을 감안하면 스타틴 일변도의 처방보다는 비스타틴 계열에서도 쓸만한 처방 옵션이 필요하다는 게 그간 임상 현장의 목소리였다.FDA의 벰페도익산의 CVD 1차 예방약 적응증 확대를 계기로 향후 이상지질혈증 치료제 시장의 처방 패턴 변화 가능성을 짚어봤다.■벰페도익산은 어떤 약? 첫 경구용 비스타틴 LDL-C 저하제벰페도익산은 태생부터 '비스타틴 계열'을 못 박고 나왔다.현지시간 22일 미국 FDA는 스타틴 사용 여부에 관계없이 심장 마비 및 심혈관질환 예방용 1, 2차 약제로 벰페도익산 및 벰페도익산+에제티미브 복합제(상품명 넥스리젯)에리 대한 적응증 확대를 승인했다.1일 1회 경구 복용 방식의 벰페도익산은 ATP 구연산분해효소 억제 기전을 통해 간에서의 콜레스테롤 합성을 저해하는 기전을 갖고 있다.스타틴과 작용 방식이 다른 까닭에 스타틴에서 발생하는 근육통, 신규 당뇨병 발생 등의 주요 부작용 발생 가능성이 낮다.그만큼 스타틴 불응 환자의 대안 약제 개념으로 등장, 스타틴을 쓰기 어려운 환자들에게 유용한 처방 옵션으로 눈도장을 찍었다는 것.임상 역시 스타틴 불내성 환자들을 위주로 한 효과에 초점을 맞추고 진행됐다.CLEAR 임상 3상은 32개국 1200개 이상의 의료기관에서 스타틴 투약으로도 지질 관리가 어려운 환자(혈중 LDL-C 100 이상) 약 1만 4000명을 1:1로 나눠 하루 한 번 벰페도익산 180mg 또는 위약을 투약해 CV 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등을 추적 관찰했다.기준선에서의 평균 LDL 콜레스테롤 수치는 두 그룹 모두에서 139.0mg/dL이었으며, 평균 40.6개월 추적 관찰했다.분석 결과 투약 6개월 후 벰페도익산 투약군에서의 LDL-콜레스테롤 수치 감소는 위약보다 29.2mg/dL 더 컸다. 감소율 차이는 21.1%p다.1차 연구 종말점 발생률은 벰페도익산 투약군이 819명(11.7%)으로 위약 927명(13.3%) 대비 낮았고(HR 0.87), 심혈관 질환 또는 비혈관계 질환으로 인한 복합 사망의 발생률도 낮았다(8.2% 대 9.5%, HR 0.85).치명적 또는 비치명적 심근경색 발생률은 261명(3.7%) 대 334명(4.8%)으로 벰페도익산에서 23% 가량 위험이 감소했고(HR 0.77), 관상동맥재개통은 435명(6.2%) 대 529명(7.6%)로 19% 가량 위험이 감소했다(HR 0.81).■스타틴과 직접 비교 가능할까? "단일 성분으론 무리"스타틴에 효과를 보기 어려운 환자들에게는 좋은 옵션이지만 스타틴과의 직접 비교는 무리다. 특히 LDL-C 저감 효과만 놓고 보면 그렇다.심혈관 질환을 앓고 있거나 위험이 높은 환자에 벰페도익산 투약 시 LDL-C는 약 20% 감소했고, hsCRP는 22% 감소했다.최성희 분당서울대병원 내분비대사내과 교수는 "FDA가 벰페도익산을 CVD 1차 예방 약제로 적응증을 확대했다"며 "특히 스타틴 사용 여부와 상관없이 단독 사용이 가능하게 됐다"고 밝혔다.벰페도익산의 임상 3상 결과. 주요 심혈관 질환(MACE)의 위험을 위약 대비 13% 시켰다.그는 "다만 적응증 확대로 스타틴과 대등한 위치가 됐다고 보기에는 효과가 좀 약한 편"이라며 "그런 까닭에 예전 임상 연구들 역시 스타틴과 병용 투여하는 쪽으로 진행됐다"고 설명했다.국내에서 사용되는 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 등은 각 성분이나 용량에 따라 효과의 강도가 달라진다.저강도 스타틴에는 플루바스타틴 20~40 mg, 로수바스타틴 20 mg, 피타바스타틴 1 mg, 프라바스타틴 10~20 mg, 심바스타틴 10 mg이 있고, 중강도에는 아토르바스타틴 10~20 mg, 플루바스타틴 80 mg, 로수바스타틴 40 mg, 피타바스타틴 2~4 mg, 프라바스타틴 40~80 mg, 로수바스타틴 5~10 mg, 심바스타틴 20-40 mg이 있다. 이어 고강도에는 아토르바스타틴 40~80 mg, 로수바스타틴 20 mg이 있다.실제로 코크란 메타분석 결과 저강도 스타틴으로 분류된 피타바스타틴 1 mg만으로도 LDL-C 강하 효과는 기저치 대비 33.2%에 달해 벰페도익산의 20%를 뛰어넘는다.최근 LDL-C의 관리 기조가 최대한 낮추라는 쪽으로 기울고 있고 고강도 스타틴에 해당하는 아토르바스타틴이나 로수바스타틴의 LDL-C 강하 효과는 최대 60%에 근접하기 때문에 벰페도익산 단일 성분과의 직접 비교는 무리라는 뜻.■처방 패턴 변화 가능성은? "스타틴 불내성 환자, 당뇨 고위험군에 대안"효과 면에서는 스타틴에 대항마 성격은 아니지만 안전성 면에서는 충분한 대안이 될 수 있다는 게 전문가들의 진단이다.스타틴의 주요 부작용은 간 독성, 근육 독성, 신규 당뇨병 발생이 거론된다.특히 스타틴 복용 기간이 길어질 수록, 용량이 높아질 수록 누적 복용량과 비례해 제2형 당뇨병 발생 위험은 증가하는데 메타분석 결과 고용량 스타틴 사용의 당뇨병 발생 위험은 약 12% 정도 높아지는 것으로 보고된다.내분비학회 관계자는 "스타틴 부작용으로 치료를 계속하기 힘든 환자 비율은 약 5%에서 많게는 20%로 추정된다"며 "특히 당뇨병 고위험군이나 당뇨병 전단계 환자들에게는 유용한 옵션으로 판단된다"고 말했다.그는 "벰페도익산은 단일 성분뿐 아니라 에제티미브 복합제로 상용화됐고, 스타틴과의 병용도 가능하기 때문에 국내에 출시되면 수요가 있을 것"이라며 "가격대 등 변수가 남아있지만 스타틴 부작용 환자들이나 스타틴만으로 충분한 효과를 보지 못한 환자들에게는 적절한 대안으로 보인다"고 밝혔다.FDA는 벰페도익산의 1차 예방약 적응증 확대 승인에서 벰페도익산+에제티미브 복합제(상품명 넥스리젯)도 함께 승인한 바 있다.최대 허용 스타틴을 복용하면서도 LDL-C가 적정하게 유지되지 않는 환자들에게 12주간 넥스리젯을 투약한 경우 위약 대비 평균 38%의 추가 LDL-C 감소 효과를 나타냈다.

메디칼타임즈=최선 기자비스타틴 계열 이상지질혈증 신약 벰페도익산(상품명 넥스레톨)이 스타틴의 대안을 넘어 대체재 가능성이 대두되고 있다.미국 FDA가 스타틴 사용 여부에 상관없이 심장 마비나 심혈관질환 1차 예방약으로 적응증을 확대, 향후 폭넓은 처방 환경을 마련한 것.현지시간 22일 미국 FDA는 스타틴 사용 여부에 관계없이 심장 마비 및 심혈관질환 예방용 1, 2차 약제로 벰페도익산 및 벰페도익산+에제티미브 복합제(상품명 넥스리젯)에 대한 적응증 확대를 승인했다.벰페도익산(상품명 넥스레톨)이 스타틴 사용 여부와 상관없이 CVD 1~2차 예방약으로 적응증을 확대했다.스타틴은 강력한 이상지질혈증 1차 치료제이지만 신규 당뇨병 발생 가능성이나 근육 관련 부작용 발생 등 한계도 뚜렷하다.비스타틴 계열 벰페도익산은 태생부터 스타틴 불응 환자의 대안 약제 개념으로 등장, 스타틴을 쓰기 어려운 환자들에게 유용한 처방 옵션이었지만 이번 적응증 확대를 힘입어 스타틴과 대등한 위치에 섰다.심혈관 사건 위험을 줄이기 위한 1차 및 2차 예방약제로 FDA의 승인을 받은 경구용 비스타틴 LDL-C 저하제는 벰페도익산이 유일하다.심혈관질환 위험 감소 및 LDL-C 저하에 대한 효과는 지난해 3월 NEJM에 발표된 CLEAR Outcomes 임상시험이 토대가 됐다.심혈관 질환을 앓고 있거나 위험이 높은 환자 약 1만 4000명을 대상으로 평균 3.4년 동안 추적 관찰한 결과 LDL-C는 20% 감소했고, hsCRP는 22% 감소했으며, 혈당 상승 또한 관찰되지 않았다.이어 MACE-3(심혈관 원인으로 인한 사망, 비치명적 뇌졸중 또는 비치명적 심근경색)의 경우 15%, 비치명적 심근경색의 경우 27%, 관상 동맥 혈관 재개통의 경우 19% 줄어들었고, 심혈관질환 1차 예방 목적으로 사용한 결과 MACE-3의 경우 39%까지 줄어들어 유의한 효과를 확인했다.이와 관련 셀돈 쾨니히(Sheldon Koenig) 사장 겸 CEO는 "이번 승인을 통해 1차 예방용으로 심혈관질환 발병 위험이 높은 환자에게도 사용이 가능해졌다"며 "스타틴 사용 요건도 없어져 심혈관 위험 감소 치료 패러다임 내에서 1차 선택 약물로 자리잡게 될 것"이라고 내다봤다.

메디칼타임즈=문성호 기자스타틴은 콜레스테롤을 낮추고 심장병 합병증의 위험을 줄이기 위한 치료에서 대표적으로 사용되는 약물이다.그렇다면 스타틴의 효과를 능가할 것으로 기대 받는 치료제는 무엇일까.분당서울대병원 최성희 교수가 스타틴을 대신할 수 있는 주요 약물들의 임상현황을 소개했다.한국지질·동맥경화학회는 지난 1일 서울드래곤시티에서 학회 최초로 독자적인 춘계학술대회(SoLA 2023)를 개최하고 '심장대사 분야의 새로운 약물치료'를 주제로 한 심포지엄을 개최했다. 발표자로 나선 분당서울대병원 최성희 교수(내분비내과)는 스타틴을 대신할 수 있는 주요 약물들의 임상 및 연구결과를 소개했다.최근 임상현장에서 각광받고 있는 PCSK9 억제제와 함께 벰페도익산(bempedoic acid, 넥스레톨)를 소개했다. 넥스레톨은 ATP-구연산염 분해효소 억제제로, 2020년 미국식품의약국(FDA)으로부터 성인 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 또는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에게 최대 내약용량 스타틴과 함께 복용하는 보조요법으로 승인받았다.넥스레톨은 LDL-콜레스테롤을 낮추면서 스타틴 이상반응으로 알려진 근육 관련 증상을 줄인다. 그러나 넥스레톨이 심혈관에 미치는 영향은 확인되지 않았다.최성희 교수는 "PCSK9 억제제와 비교해서 LDL-C를 떨어뜨리는 더 강력한 효과가 있지 않다"면서도 "스타틴을 더 활용하기 힘든 환자에게 활용할 수 있을까라는 생각을 하고 있고 근육관련 증상을 줄이는 것으로 알려져 있다. 우리나라의 경우도 올해 또는 내년 초에 나오는 것으로 전해지고 있다"고 설명했다.또한 최성희 교수는 리포단백질(Lp(a))를 떨어뜨릴 수 있는 약물 개발 현황도 소개했다. 최성희 교수는 노바티스에 요쳥해 현재 진행 중인 HORIZON 임상 3상 현황을 소개했다.여기서 Lp(a)는 LDL와 비슷한 입자와 특정 아폴리포단백질(a)로 구성되는데 혈중 Lp(a)가 높으면 관상동맥 심장질환, 심혈관질환, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및 뇌졸중 발생률을 높인다.최성희 교수는 "그동안 Lp(a)는 사실 거의 치료제가 없었다. 스타틴도 거의 떨어뜨리지 못했다"며 "오히려 스타틴은 Lp(a)를 올리는 경향성을 보여주고 유일하게 PCSK9 억제제가 약 20~30% 떨어뜨리는 것으로 나타나고 있다"고 설명했다. 그는 "실질적으로 Lp(a)의 구성인 Apo(a)를 줄일 수 있는 약물들이 개발이 되면서 임상이 진행되고 있다"고 전했다.대표적인 후보물질은 노바티스의 팰라카르센(AKCEA-APO(a)-LRX)이다. 펠라카르센은 안티센스 올리고핵산(ASO) 기반 치료제다. 임상2상 결과, 팰라카르센은 용량 의존적으로 Lp(a)를 최대 80%까지 낮췄고 심각한 이상반응은 보고되지 않았다.HORIZON 임상 3상의 경우 8324명의 환자가 등록돼 진행 중이다.최성희 교수는 "결국 기존의 약물, 스타틴은 효과가 거의 없었고, PCSK9 억제제는 거의 30% 떨어뜨리는 수준으로 Lp(a)가 문제가 있었다"며 "현재 Lp(a)를 떨어뜨릴 수 있는 후보 약물들이 나왔고 현재 3상까지 잘 진행되고 있다"고 전했다.

메디칼타임즈=최선 기자이상지질혈증 치료제 벰페도익산(상품명 넥스레톨)이 복합 심혈관(CV) 사건 위험 감소 효과를 입증했다.스타틴 불응 환자를 대상으로 효과를 입증했다는 점에서 스타틴 부작용 고위험군 및 스타틴 투약으로도 지질 관리가 어려웠던 환자에게 새 치료 옵션이 될 전망이다.현지시간 7일 벰페도익산 개발사 에스페리온이 이와 같은 CLEAR 임상 탑라인 결과를 공개했다.자료사진심혈관계 질환은 여전히 전 세계적으로 가장 많은 사망률을 기록하고 있다. 특히 LDL-콜레스테롤과 아포지단백B의 상승에 기초한 심혈관계 사건의 위험이 있는 환자의 상당수는 기존 치료법으로 적절하게 치료되지 않는다는 문제가 있었다.CLEAR 3상 임상은 무작위화, 2중 맹검, 위약 대조군을 통해 벰페도익산 투약이 심혈관 질환 위험을 감소하는지 여부를 평가하기 위해 설계됐다.32개국 1200개 이상의 의료기관에서 두 개 이상의 스타틴 투약으로도 지질 관리가 어려운 환자(혈중 LDL-C 100 이상) 약 1만 4000명을 모집했다.이들을 무작위로 할당해 하루 한 번 벰페도익산 180mg 또는 위약을 투약했고, CV 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등을 추적 관찰했다.분석 결과 벰페도익산 투약자에서 콜레스테롤 저하 및 주요 심혈관 사건(MACE-4)에서 통계적으로 유의미한 위험 감소가 나타나 1차 평가 지표를 충족했다.보고된 이상 반응은 상기도 감염, 근육 경련, 고요산혈증, 요통, 복통 또는 불편감, 기관지염, 사지 통증, 빈혈 및 간 효소 상승이었다.심바스타틴 또는 프라바스타틴과 병용 시 스타틴 농도가 증가해 근육 관련 이상반응 위험 감소를 위해 해당 스타틴과의 병용은 권장되지 않는다.에스페리온 CEO인 셀돈 코에닉(Sheldon Koenig)은 "벰페도익산은 기존의 지질 저하 요법으로 관리되지 않는 환자에게 임상적으로 의미 있는 결과를 보여줬다"며 "이는 주요 심혈관 부작용 1차 평가변수를 충족하는 최초의 ATP 구연산 분해 효소 억제제이자 최초의 경구용 비 스타틴 계열 약제"라고 덧붙였다.